重组人生长激素(rhGH)通过促进软骨细胞增殖和蛋白质合成，以及调节体内糖、脂肪和微量元素等物质代谢，保证人体的正常生长发育[1]，是治疗儿童身材矮小相关疾病以及成人生长激素缺乏症的重要药物。
 身材矮小疾病的 rhGH 用药适应症， 应准确把握 儿童内分泌医生应明确 rhGH 对儿童患者的适应证。目前，根据美国 FDA 批准，生长激素可应用于导致儿童身材矮小的疾病，包括生长激素缺乏症(GHD)、Turner综合征(TS)、Noonan 综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全、Prader Willi 综合征(PWS)，特发性矮小症(ISS)、SHOX 基因缺失、出生后无追赶生长的小于胎龄儿(SGA)[2]。 2013 年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[2]，提出对中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等原发病治疗后出现的持续生长落后、预测成人身高明显受损患儿给予 rhGH 治疗虽可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规推荐。对于生长速度减慢的儿童，如未发现其他致矮小的疾病，如甲状腺机能减退、慢性疾病、营养不良、遗传性疾病，应考虑以上提到的 rhGH 用药适应症。 针对不同疾病， rhGH 起始剂量和用药原则有所不同 GHD 患者应及早诊断和治疗，以期在青春前期获得最大的身高增长。rhGH 治疗应采用个体化治疗，宜从小剂量开始，目前推荐剂量为 0.075 ~ 0.15 U/kg.d，每晚睡前皮下注射一次，或每周总量分 6 ~ 7 天注射方案，最大剂量不宜超过 0.2 U/kg.d。青春期 rhGH 治疗剂量高于青春期前的剂量。 对于 Turner 综合征患儿的起始治疗时间，身高位于正常女性生长曲线的第 5 百分位数以下时，即应开始 GH 治疗，可早至 2 岁时开始[3]。但对于较小年龄开始使用生长激素治疗的患儿，目前尚缺乏足够的有关生长激素长期疗效和安全性的循证医学证据。 Noonan 综合征患儿的推荐剂量则为 0.066 mg/m2.d。rhGH 治疗开始越早，效果越好。此外，由于 Noonan 综合征患者的白血病和某些实体瘤发病率高于普通人群，建议开始 rhGH 治疗时，应进行严密观察随访肿瘤易感性的问题。 PWS 儿童患者的推荐剂量为 1 mg/m2.d，并根据 IGF-1 的水平调整剂量，使 IGF-1 维持在 1 ~ 2 身高标准差数值(SDS)，对于成人期 PWS 患者，治疗剂量推荐 0.1 ~ 0.2 mg/d，监测 IGF-1 水平保持在 0 ~ 2 SDS。 根据欧洲指南，ISS 治疗的身高指标为低于平均身高的 2 ~ 3 个标准差，建议开始治疗年龄为 5 岁至青春期早期[4]。国内推荐用 rhGH 治疗的 ISS 患儿，应满足下列条件[3]：1. 身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高减 2 个标准差;2. 出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围;3. 排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因;4. GH 药物激发试验 GH 峰值 ≥10 μg/L;5. 起始治疗年龄为 5 岁。 SGA 患儿的 rhGH 推荐剂量为0.15 ~ 0.2I U/kg.d。原则上应根据体重的变化和血清 IGF-1 来调整剂量，治疗开始时身高与遗传身高差距越大，治疗效果越好。 此外，临床上，儿童内分泌医生还应根据体重、青春期状态选择初始治疗剂量，在治疗过程中使 IGF-1 水平保持在正常范围内。而且，血清 IGF-1 和 IGFBP-3 水平检测可作为 rhGH 疗效和安全评估的指标。 根据 rhGH 的疗效评估情况， 调整用药剂量 身高和生长速度是临床判断身材矮小患者治疗效果的重要指标，儿童患者应每 3 个月监测 1 次身高、体质量和生长速度，每年需进行骨龄评估。短期疗效评估方面，可参考患儿年龄、青春期发育情况和生长落后程度调整用药。第 1 年 rhGH 治疗有效的体格测量指标包括 SDS 改善 > 0.3 ~ 0.5 SDS，第一年身高增长速度增加 > 3 cm或生长速度SDS > 1 SDS。长期疗效评估方面，可以评估成人期身高减去开始 rhGH 治疗时的身高 SDS。 此外，需要根据生长速度、体质量变化和 IGF-1 水平进行剂量调整。治疗过程中，应维持 IGF-1 水平在正常范围内。在依从性较好的情况下，若生长情况不理想，且 IGF-1 水平较低，可在批准剂量范围内增加 rhGH 剂量。在最初 2 年后，若血清 IGF-1 水平高于正常范围，特别是持续高于 2.5 SDS，可考虑减量。同时，临床医生还需考虑性别和青春发育的因素[5]。 rhGH 治疗成人生长激素缺乏症, 评估指标与儿童有所区别 rhGH 不但可应用于儿科领域，也可应用于成人生长激素缺乏症(AGHD)等临床治疗领域。一项使用可室温保存的预填充水型 rhGH 用于日本 AGHD 患者治疗的研究中，评估了 AGHD 重症患者接受 rhGH 治疗的有效性和安全性。研究结果表明，rhGH 可以改善 AGHD 血脂代谢和男性腰围，且对糖代谢无影响;同时，接受 rhGH 治疗还可以改善患者在社会、心理及身体方面的生活质量。而且，也未出现新的不良反应，其常见的严重不良反应也仅存在于并发肿瘤的患者中[6]。 对于成人 GHD 患者，根据 2011 年美国内分泌协会的成人 GHD 诊疗指南建议[7]，成人 GHD 在最初治疗时需每 1 ~ 2 个月随访 1 次，进入维持剂量治疗后，每 6 个月随访 1 次即可。每次随访需要观察多项临床和生化指标，包括临床症状及副反应，体质量、身高、BMI、腰围及血压，每 6 ~ 12 个月评价生活质量，每年测定 IGF-1、血脂及空腹血糖，每 1.5 ~ 2 年检查 1 次骨密度。 小结 rhGH 是治疗儿童身材矮小相关疾病的重要药物。GHD 及早诊断和治疗，可以期望在青春前期获得最大的身高增长。与此同时，儿童内分泌医生应把握不同疾病(GHD、TS、Noonan 综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全、PWS、ISS、SHOX 基因缺失、SGA)的用药适应症，避免 rhGH 的滥用。此外，rhGH 不但可应用于儿科领域，也可应用于 AGHD 的治疗。成人 AGHD 患者，使用 rhGH 治疗后，可改善血脂代谢和男性腰围，以及患者在社会、心理及身体方面的生活质量。 |
